Количество клеток и частота возникновения рака
Рак – это заболевание, при котором происходит неконтролируемое размножение клеток. Неконтролируемое размножение начинается из-за возникновения мутаций в ДНК. Поэтому кажется очевидным, что чем больше клеток в организме и чем дольше живет организм, тем выше вероятность возникновения рака. Однако на практике это не так. Например, у человека клеток в 1000 раз больше, чем у мыши, а продолжительность жизни выше примерно в 30 раз. Для каждой конкретной клетки это дает в \approx 107 раз более высокий риск перерождения в раковую. Но на самом деле вероятность развития рака у человека и мыши примерно одинакова. При этом интересно, что в пределах вида положительная корреляция действительно существует: например, у небольших пород собак вероятность возникновения рака ниже, чем у крупных. Однако при сравнении разных видов эта зависимость теряется, что продемонстрировано для десятков видов млекопитающих. Этот парадокс имеет огромную практическую значимость и интенсивно исследуется молекулярными биологами во всем мире. Как Вы думаете, чем можно его объяснить: почему у разных видов нет зависимости между числом клеток и частотой возникновения рака? Почему у разных видов нет зависимости между продолжительностью жизни и частотой возникновения рака?
Любая клетка может приобрести мутации, которые помогут ей выйти из-под контроля и дать начало злокачественной опухоли. Особенно остро эта проблема стоит перед большими животными — ведь в их организме больше клеток, выше и вероятность генетических ошибок.
В 1977 году Ричард Пето, профессор медицинской статистики и эпидемиологии из Оксфордского университета, опубликовал работу под названием «Эпидемиология, многоступенчатые модели и краткосрочные тесты мутагенности» (Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests), в которой впервые описал парадокс, позже названный в его честь, который заключается в отсутствии корреляции между размерами тела, продолжительностью жизни и риском онкологических заболеваний. Обычно два «фактора риска» имеют место одновременно: крупные животные живут дольше, чем мелкие. И это еще больше усложняет проблему (рис. 1).
Парадокс Пето представляет огромный интерес для онкологов. Знания о том, как крупные животные защищаются от рака, могут помочь в лечении и профилактике онкологических заболеваний у человека.
Одним из решающих факторов существования парадокса на сегодняшний день является обратная корреляция размера организма и скорости его метаболизма (рис. 2). (Cell size and cancer: A new solution to Peto's paradox? Evolutionary Applications. 2015. DOI 10.1111/eva.12228) Существует также прямая зависимость между размерами организмов и их средней продолжительностью жизни, что в свою очередь связано со скоростью метаболизма и таким образом подтверждает парадокс. Действительно, обмен энергией с окружающей средой контролирует такие процессы, как обновление клеточных органелл, гомеостаз реактивных форм кислорода, эффективность клеточных механизмов защиты, в том числе удаление токсинов и утилизацию старого материала. Чем крупнее организм, тем медленнее у него метаболизм и тем, как правило, дольше он живёт (природа знает исключения в виде голого землекопа и др.). Высокая скорость метаболизма является фактором ускорения всех клеточных и матричных процессов, в том числе деления, что увеличивает вероятность ошибки и случайной мутации в разы.
Разумеется, эволюция шла в сторону замедления метаболизма по мере увеличения размеров млекопитающих (речь именно о них, поскольку для других классов животных парадокс, судя по всему, тоже имеет место, но гораздо меньше известно о механизмах компенсации), поскольку генетические дефекты, способные привести к злокачественному перерождению, возникают в клетке во время деления. Меньше делений — меньше рисков. Но в таких рассуждениях есть слабое место: ведь для того чтобы тело животного могло вырасти таким, как у китов, наоборот, требуется много клеточных делений. Значит, напротив, риск рака должен возрастать. В клетках крупных животных медленнее протекают обменные процессы, и это дает некоторые преимущества в плане защиты от рака. Например, образуется меньше «отходов» — свободных радикалов. Организму приходится тратить меньше ресурсов на различные функции, поэтому он может поддерживать нормальную работу иммунной системы, которая, в свою очередь, обеспечивает более надежную защиту от рака.
Рис. 2. Механизмы влияния низкой скорости метаболизма на риск онкологии.
Помимо этого, у крупных животных прослеживается тенденция на увеличение числа генов-онкосупрессоров, контролирующих пролиферацию и апоптоз клеток в каждом раунде клеточного цикла. Таким образом, в случае онкогенной мутации, продукты этих генов (в частности, "страж генома" TP53, кодирующий белок p53), отправляют клетку в апоптоз (программируемую смерть). У многих крупных животных, например, слонов, обнаружены дупликации таких "защитных" генов. Также обнаружено, что гены-паралоги не имеют интронов, что говорит нам о позитивном отборе тех видов, которые в результате ретротранспозиции увеличили копийность подобных генов, тем самым уменьшив вероятность поломки каждого из них. (Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. 314, 1850. doi:10.1001/jama.2015.13134)
Механизмы противоопухолевой защиты у ещё более крупных и долгоживущих млекопитающих – китообразных - пока еще остаются загадкой, но кое-что уже известно, и есть некоторые предположения. Сравнительные геномные и транскриптомные исследования выявили у гренландского кита позитивный отбор некоторых генов, влияющих на риск рака и процесс старения, а также специфические изменения в экспрессии генов, в частности, связанных с сигнальными путями инсулина.
Так, обнаружили положительный отбор генов ERCC1 (кодирует фермент, участвующий в эксцизионной репарации ДНК путем удаления нуклеотидов) и UCP1 (кодирует термогенин, — разобщающий белок, который присутствует в митохондриях бурой жировой ткани и участвует в продукции тепла у маленьких детей и животных, впадающих в спячку).
Напрашивается вывод о том, что в клетках гренландского кита работают мощные механизмы репарации ДНК. Возможно, именно они защищают самое крупное млекопитающее от рака. В дополнительных копиях TP53 попросту нет необходимости. Но пока это лишь предположения. (Mechanisms of cancer resistance in long-lived mammals. Nat Rev Cancer, doi: 10.1038/s41568-018-0004-9)
Остальные возможные стратегии компенсации размеров и продолжительности жизни являются спекулятивными, однако из общих биологических соображений согласуются с уже известными фактами и наблюдениями. Так, версия более совершенной у крупных животных регуляции экспрессии потенциальных онкогенов (роль микроРНК, более строгая регуляция факторов плюрипотентности и теломеразы, сюда же относится эпигенетика) является возможной, поскольку это слишком широкий термин, и данные пока не накоплены. Однако частный случай этого, а именно, более совершенная, по-видимому, репарация, вполне прослеживается среди видов.
Также засчитывается версия о большей стрессоустойчивости крупных организмов (стресс является одним из комплексных факторов, провоцирующих рак), что является бонусом их размеров и в связи с этим – защиты от хищников.
Принимается версия со стороны мелких животных, а именно – в эволюции животных с малыми размерами тела не выработались эффективные противоопухолевые механизмы, так как их продолжительность жизни в естественных условиях гораздо короче и вероятность гибели от сторонних факторов (хищники, отсутствие пищи, климатические условия) намного выше, чем от рака. Однако варианты ответа по типу, в ходе эволюции были приобретены адаптации не засчитываются, поскольку это является априорным тезисом, который применим ко всему и который стоит задача раскрыть (какие адаптации?).
Это исчерпывающий список правильных ответов, которые приведены в работах всех участников. Все остальные варианты ответов не засчитывались и не будут засчитаны в случае апелляции.
НЕ засчитываются ответы о различных условиях среды, канцерогенах, которым в разной степени подвергаются популяции, так как данные явления не объясняют парадокс Пето.
НЕ засчитываются ответы о различной восприимчивости клеток млекопитающих к воздействию канцерогенов, генетической предрасположенности, а также о разных механизмах развития опухоли (поскольку это тоже не объясняет корреляцию между размерами тела и развитием рака).
НЕ засчитываются ответы о различной частоте мутаций у разных видов, поскольку это случайный параметр.
НЕ принимается вариант увеличения частоты мутаций (соответственно, рака) с увеличением размеров генома или количества генов/некодирующих элементов, поскольку не установлено корреляции с размерами тела и сложностью организмов (С-парадокс, G-парадокс).
НЕ принимается версия с уменьшением предела Хейфлика у крупных животных, поскольку также не прослеживается закономерностей размера теломер между видами крупного и мелкого размеров. Известно, что зависимость размера теломер от возрастных изменений не универсальна, длина теломерной ДНК у разных организмов (а иногда и у одного и того же организма) может со временем не только уменьшаться, но и расти, а у многих организмов такой зависимости вообще нет. К примеру, у морского ежа Strongylocentrotus franciscanus, живущего более ста лет, размер теломерных районов составляет всего 5 тыс. пар нуклеотидов.
Критерии оценки
За правильную версию ставилось 3 балла. В случае неточной формулировки, но в правильном направлении – 2 балла. В случае недостаточно подробного или недостаточно понятного изложения правильной версии – 1 балл.