Диабеты — это патологические состояния, характеризующиеся повышенным содержанием глюкозы в крови (гипергликемией), которая со временем может приводить к развитию болезней сердца и почек, повреждению нервов (диабетическая нейропатия) и даже слепоте (диабетическая ретинопатия). По оценкам 2021 года в мире проживают около 537 миллионов человек в возрасте от 20 до 79 лет, больных диабетом.

При сахарном диабете 1 типа (СД1) иммунная система организма атакует \beta -клетки поджелудочной железы, продуцирующие гормон инсулин. Иными словами, СД1 — это аутоиммунное заболевание, при котором организм синтезирует малые количества инсулина или не синтезирует его вовсе. По этой причине пациентам с СД1 требуются ежедневные инъекции инсулина, чтобы поддерживать уровень сахара в крови в допустимых пределах.

Напротив, при сахарном диабете 2 типа (СД2) поджелудочная железа вырабатывает инсулин, однако клетки организма недостаточно чувствительны к нему. Неспособность тканей эффективно отвечать на инсулин (инсулинорезистентность) становится причиной гипергликемии, которая лишь стимулирует секрецию этого гормона. К несчастью для некоторых пациентов с СД2, неадекватная продукция инсулина со временем может привести к дисфункции поджелудочной железы.

Существуют и другие разновидности диабета, например, моногенные формы, называемые также диабетом зрелого типа у молодых (англ. Maturity Onset Diabetes of the Young, MODY). Они представляют собой группу заболеваний, обусловленных нарушением нормального функционирования \beta -клеток поджелудочный железы вследствие генетических дефектов. В отличие от сахарных диабетов 1 и 2 типа, при MODY не наблюдаются аутоиммунная деструкция \beta -клеток и инсулинорезистентность.

MODY являются редкими заболеваниями и составляют лишь около 1.5 – 2% всех случаев диабета. К настоящему моменту известно 14 генов, ассоциированных с диабетом зрелого типа у молодых, и, соответственно, 14 подтипов MODY (MODY1-14). К наиболее распространенным причинами MODY относятся мутации в генах ядерного фактора гепатоцитов 4\alpha (HNF4\alpha ) и глюкокиназы (GCK) — одного из ключевых ферментов гликолиза.

Чтобы понять этиологию GCK-MODY (MODY2), необходимо вспомнить механизм секреции инсулина \beta -клетками поджелудочной железы (Рис. 1). На мембране \beta -клеток расположено большое количество транспортеров GLUT2, которые обеспечивают эффективное поступление глюкозы внутрь клеток при увеличении ее концентрации в крови. В ходе гликолиза глюкоза метаболизируется в пируват, который затем транспортируется в митохондрии, где происходят цикл Кребса и синтез АТФ путем окислительного фосфорилирования. Увеличение концентрации АТФ в цитоплазме приводит к ингибированию АТФ-чувствительных калиевых каналов и, как следствие, деполяризации \beta -клеток. В ответ на деполяризацию открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы. Вход в клетку ионов кальция вызывает слияние секреторных везикул, содержащих инсулин, с клеточной мембраной и его высвобождение посредством экзоцитоза.

Рисунок 1. Механизм секреции инсулина \beta -клетками поджелудочной железы Глюкокиназа катализирует первую реакцию гликолиза — превращение глюкозы в глюкозо6-фосфат. Регуляция, осуществляемая на данной стадии, определяет скорость метаболизма глюкозы в \beta -клетках и обеспечивает количественное соответствие между продукцией инсулина и уровнем глюкозы в крови. По этой причине мутации в гене GCK могут привести к повышению порогового значения концентрации глюкозы, при котором происходит секреция инсулина.

1. Выберите вариант, в котором указана верная последовательность событий, приводящих к секреции инсулина \beta -клетками поджелудочной железы

A.

(1) вход ионов кальция в \beta -клетку

(2) транспорт пирувата в митохондрию

(3) гликолиз

(4) цикл Кребса и синтез АТФ

(5) закрытие потенциал-зависимых Ca²⁺ каналов

(6) секреция инсулина

B.

(1) транспорт глюкозы в \beta -клетку

(2) гликолиз

(3) транспорт глюкозо-6-фосфата в митохондрию

(4) цикл Кребса и синтез АТФ

(5) закрытие потенциал-зависимых Ca²⁺ каналов

(6) секреция инсулина

C.

(1) транспорт глюкозы в \beta -клетку

(2) гликолиз

(3) цикл Кребса и синтез АТФ

(4) ингибирование АТФ-чувствительных K⁺ каналов

(5) открытие потенциал-зависимых Ca²⁺ каналов

(6) секреция инсулина

D.

(1) транспорт глюкозы в митохондрию

(2) гликолиз

(3) цикл Кребса и синтез АТФ

(4) ингибирование АТФ-чувствительных K⁺ каналов

(5) открытие потенциал-зависимых Ca²⁺ каналов

(6) секреция инсулина