ВсОШ 2025, 9–11 классы, №ОХ-4

Решение

. На первой стадии синтеза аминогруппа диэтилглутамата вначале алкилируется этилбромацетатом по механизму нуклеофильного замещения, а затем ацилируется бензоилхлоридом. Далее полученное вещество при действии основания (этилата натрия) вступает во внутримолекулярную конденсацию Дикмана с образованием шестичленного цикла. При этом реакция может протекать по двум альтернативным путям, в зависимости от того, какая из двух сложноэфирных групп подвергается енолизации, в результате чего получается смесь двух изомеров и . При этом происходит рацемизация хирального центра из-за его обратимой енолизации в основных условиях. На следующем этапе, очевидно, идёт кислотный гидролиз сложноэфирных групп и амидной связи, на что указывают условия следующей стадии (ацилирование аминогруппы). Однако тот факт, что оба изомера и дают один и тот же продукт указывает на протекание декарбоксилирования (действительно, кетокарбоновые кислоты достаточно легко декарбоксилируются по синхронному механизму через шестичленное циклическое переходное состояние). Соединение образуется в виде хлоридной соли, которую нейтрализуют уже непосредственно в ходе следующей стадии синтеза, представляющей собой ацилирование аминогруппы бензилоксикарбонилхлоридом. Образовавшееся соединение восстанавливают борогидридом натрия в метаноле до спирта . Реакция идёт стереоселективно с образованием транс-изомера, поскольку нуклеофильная атака с менее стерически затруднённой стороны выгоднее. Вывод о транс-конфигурации также можно сделать на основании анализа стереохимии в конечном продукте (±)-авибактаме. Полученное вещество подвергается кислотному гидролизу, который приводит к удалению бензилоксикарбонильной группы; нейтрализацию полученной аммониевой соли проводят с помощью анионообменной смолы Amberlite в форме.

На следующей стадии синтеза атом азота защищают трет-бутоксикарбонильной группой, в результате образуется вещество (атом азота обладает большей нуклеофильностью, чем атом кислорода спиртовой группы). Далее проводится алкилирование аллилбромидом. При этом благодаря добавлению основания (карбоната калия) карбоксильная группа депротонируется и становится более нуклеофильной, чем спиртовая группа, поэтому продуктом является сложный эфир . На следующей стадии при действии снимается трет-бутоксикарбоксильная защита с атома азота. При этом расщепление сложного эфира не происходит, поскольку реакция проводится в безводной среде и в мягких условиях (при комнатной температуре). Также с точки зрения логики синтеза было бы крайне странно удалять функциональную группу на следующей же стадии после её постановки. Далее при действии триэтиламина проводится нейтрализация полученной соли , после чего сразу же добавляют трифторуксусный ангидрид, ацилирующий атом азота. На следующем этапе синтеза на полученный продукт действуют ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии основания 2,6-лутидина. Нуклеофильные возможности атома азота здесь уже исчерпаны, поэтому единственный возможный вариант – сульфонилирование гидроксильной группы. Далее идёт нуклеофильное замещение трифлат-аниона атомом азота О-бензилгидроксиламина, что приводит к обращению конфигурации хирального центра в соответствии с закономерностями для SN2-реакций. Далее на полученное вещество действуют борогидридом натрия, который, очевидно, восстанавливает какую-то из функциональных групп. Из данных ЯМР для соединения ясно, что оно содержит аллильный (сигналы при , , и

м.д.) и бензильный (сигналы при , и м.д.) фрагменты. Значит, произошло восстановление амидной группы. Если предположить, что реакция идёт так же, как классическое восстановление амидов алюмогидридом лития, то продуктом должен быть третичный амин с группой . Однако в конечном продукте (±)-авибактаме нет группы , при этом неясно, на какой из последующих стадий третичный амин мог бы расщепиться таким образом. Тогда можно предположить, что восстановление идёт до вторичного амина с разрывом связи . При обработке полученного вещества дифосгеном в присутствии основания (DMAP, вначале происходит нуклеофильная атака аминогруппы по атому углерода дифосгена, после чего отщепляются , , и образуется промежуточный карбамоилхлорид. Затем в результате нуклеофильной атаки атома азота гидроксиламинового фрагмента происходит образование бициклической каркасной системы, присутствующей в структуре (±)-авибактама.

Последующую часть схемы может быть целесообразно расшифровывать с конца (по крайней мере, тем, кто не знаком с реакцией Цудзи-Троста, заключающейся в палладий-катализируемом нуклеофильном замещении в аллильном положении). Последняя стадия синтеза (±)-авибактама представляет собой замену катиона на при помощи катионообменной смолы Dowex . Судя по тому, что получение вещества заканчивалось действием гидросульфата тетрабутиламмония, катионом в является . На стадии явно вводится сульфогруппа, тогда соединение представляет собой гидроксиламин со свободной OH-группой. Гидрогенолиз на Pd/C – классический способ удаления бензильной защиты, значит, соединение – O-бензилированное производное гидроксиламина . Таким образом, получаем, что последовательность стадий представляет собой превращение аллилового эфира в амид. Теперь уже несложно догадаться, что на стадии аллиловый эфир превращается в соответствующую карбоновую кислоту, которая затем при действии изобутилхлорформиата даёт смешанный ангидрид, который далее превращают в амид действием аммиака.

. Известно, что сульфоксониевые соли при действии сильных оснований депротонируются по α-положению с образованием соответствующих илидов. Далее должна происходить нуклеофильная атака сульфоксониевого илида по одной из функциональных групп замещённого 2-пирролидона. Данные ЯМР однозначно указывают на сохранение в составе продукта бензильной (сигналы при и м.д.) и трет-бутильной (сигнал при м.д.) групп. Значит, атака прошла по атому углерода . При этом в продукте сохраняется группировка , которой соответствуют мультиплеты при , , , м.д. (в совокупности ; мультиплетность связана с наличием хирального центра и, как следствие, неэквивалентностью диастереотопных протонов в α-положении к нему). Синглет от протонов при м.д., очевидно, соответствует метильным группам, пришедшим из сульфоксониевого илида. Брутто-формула – ; при этом можно заметить, что в его спектре ЯМР присутствуют сигналы только от протонов. Это объясняется тем, что для записи спектра используется раствор вещества в – в этом случае происходит обмен «кислых» атомов на дейтерий. Сложив вместе эту информацию, а также то, что имеет цвиттер-ионное строение, можно нарисовать его структуру. Наличие в масс-спектре двух пиков молекулярного иона с массами и с соотношением интенсивностей указывает на присутствие в молекуле атома хлора (природное содержание изотопов и – около и , соответственно). Сумма молярных масс соединения , O-бензилгидроксиламина и хлорид-иона равна + + = г/моль (для сравнения с масс-спектрометрическими данными будем здесь использовать массы доминирующих изотопологов соединений, т.е. содержащих только наиболее распространённые изотопы каждого элемента: , и т.п.). Это на г/моль больше, чем молярная масса соединения . Можно подобрать, что эта разница формально соответствует отщеплению диметилсульфоксида г/моль) и воды г/моль) и присоединению одного атома водорода. Отщепление воды соответствует конденсации кетона с O-бензилгидроксиламином с образованием оксима, тогда на первой стадии (при действии MsOH и происходит протонирование енолят-иона и нуклеофильное замещение диметилсульфоксида хлорид-ионом.

Последующие стадии существенно проще. При действии MsOH на соединение снимается трет-бутоксикарбонильная (Boc) защита, после чего освободившаяся аминогруппа нуклеофильно замещает атом хлора с образованием шестичленного цикла. Комплекс пиридина с бораном восстанавливает двойную связь в соединении до одинарной, при этом образуется смесь диастереомеров, отличающихся конфигурацией хирального центра . Последующая обработка щавелевой кислотой приводит к протонированию обоих атомов азота с образованием оксалатной соли . Далее эту соль нейтрализуют гидрокарбонатом калия и обрабатывают трифосгеном, который выступает ацилирующим агентом для обоих атомов азота (аналогично действию дифосгена в схеме из п. . В результате возникает необходимый бициклический каркас авибактама. Наконец, щелочной гидролиз в контролируемых условиях расщепляет сложноэфирную группу только у нужного (2S,5R)-энантиомера . Полученная карбоновая кислота при действии пивалоилхлорида даёт смешанный ангидрид, который при обработке аммиаком превращается в амид .

. Согласно приведённой схеме обратимого конкурентного ингибирования, ингибирующее действие заключается в уменьшении концентрации активного фермента . Равновесие образования и распада комплекса «фермент-ингибитор» описывается константой равновесия = . При этом, согласно условию, для обоих ингибиторов константы скорости образования комплекса одинаковы, = . Очевидно, действие ингибиторов сравнивается при одной и той же общей концентрации фермента ; тогда одна и та же степень инактивации фермента соответствует одинаковым концентрациям и [EI]. Отсюда = = . Для реакции порядка время полупревращения обратно пропорционально константе скорости, = . Тогда = = , откуда τа = = ч = дня.

Литература:

. Peilleron, . Cariou, . Biomol. Chem., , , .

. Lampilas, . Aszodi, A.Rowlands, . Fromentin, , .

. Priour, . Bonnet, . Oddon, . Mazurie, , .