ВсОШ 2026, региональный этап, 11 класс, задача 5
«Сделал дело — гуляй на балконе смело» Народный фольклор Согласно многочисленным исследованиям, пандемия COVID-19, возникшая в году, в значительной мере поспособствовала увеличению риска развития различных респираторных заболеваний. Так, у пациентов, страдающих от постковидных симптомов, таких как одышка и другие проблемы с дыханием, значительно повышен риск развития постоянного кашля и астмы. Астма представляет собой серьезное хроническое заболевание, для лечения которого используются различные препараты, предназначенные для базисной и симптоматической терапии. К числу последних относятся вещества, которые позволяют снять приступ кашля — -адреномиметики. Ниже Вам предлагается расшифровать синтез и определить структурную формулу одного из селективных агонистов -адренорецепторов, применяемого для лечения бронхиальной астмы — -формотерола .
Вопрос 1.
Расшифруйте схему получения вспомогательного вещества , установив структурные формулы веществ –.
Вопрос 2.
Расшифруйте схему синтеза -формотерола и установите структурные формулы веществ – и . Для указания конфигурации хиральных центров используйте клиновидные проекции (аналогично приведенной в условии структуре ).
Полное решение задачи.
Ответ
Решение.
1. Поскольку в первой цепочке открыто только конечное соединение , можно ее расшифровывать, двигаясь с конца. На последней стадии по условиям реакции узнается восстановительное аминирование карбонильных соединений, поэтому можно сделать вывод, что представляет собой кетон, что также подтверждается брутто-формулой с двумя атомами кислорода и степенью ненасыщенности . Стадия превращения в — это неочевидная реакция Дэйкина-Уэста. Сопоставление брутто-формул этих соединений показывает, что в ходе реакции атом кислорода был формально заменен на фрагмент . С учетом использования на этой стадии уксусного ангидрида в качестве реагента можно предположить замещение группы на . Последовательность превращений из в , содержащее три атома кислорода, по-видимому, представляет собой удлинение углерод-углеродной цепи путем введения цианогруппы в с последующим ее гидролизом до карбоксильной группы в . Условия превращения в представляют собой реакцию хлорметилирования , которое в таком случае имеет брутто-формулу:
Брутто-формула отличается от на одну метильную группу, которая вводится на стадии получения . Судя по условиям первой реакции и брутто-формуле , речь идет о феноле (). Можно разгадать эту последовательность превращений и в «прямом» порядке, начав с фенола.
2. На первой стадии происходит ацилирование фенола уксусной кислотой в присутствии кислоты Льюиса . Вариант ацилирования по атому кислорода можно исключить, так как стадия требует наличия свободной фенольной группы. Значит, реакция идет в пара-положение с образованием вещества (направление ацилирования устанавливается по приведенному в условии скелету ). Далее после нитрования образуется вещество , у которого затем защищают свободную гидроксигруппу с помощью бензильной защиты с образованием . Далее происходит бромирование кетона в -положение к карбонильной группе, после чего полученное вещество вступает в каталитическую реакцию восстановления карбонильной группы с образованием . Использование хирального катализатора для восстановления дополнительно указывает на то, что именно на этой стадии синтеза вводится хиральный центр (что также позволяет исключить вариант восстановления нитрогруппы, так как в этом случае использовать хиральный катализатор незачем). Конфигурацию хирального центра можно установить, проследив дальнейшие превращения в вещество (а для него конфигурация напрямую следует из названия — -формотерол). При действии на водорода на платиновом катализаторе может происходить восстановление нитрогруппы в аминогруппу, либо удаление бензильной защиты. Приведенная в условии брутто-формула продукта однозначно указывает на то, что бензильная группа на этой стадии не отщепляется. Значит, идет восстановление нитрогруппы, после чего происходит формилирование полученного амина с образованием вещества . Здесь стоит обратить внимание на два момента. Во-первых, аминогруппа более нуклеофильна, чем гидроксигруппа, поэтому она реагирует в первую очередь. Во-вторых, в смешанном ангидриде аминогруппа атакует именно формильную, а не ацетильную группу, поскольку на атоме углерода последней положительный заряд ниже из-за электронодонорных свойств метильного заместителя.
Далее под действием карбоната калия превращается в эпоксид , который затем раскрывается после атаки амином с образованием . Последняя стадия синтеза направлена на снятие защитных групп бензильного типа с фенольной группы и с атома азота, на что однозначно указывают приведенные в условии фрагмент структуры и массовое содержание углерода.
Литература: L. Huang, J. Liu, W. Shan, B. Liu, A. Shi, X. Li, Chirality, , , –.