ВсОШ 2024, 9–11 классы, №ОХ-3

Решение

. Действием избытка изопропилмагнийбромида на фенилуксусную кислоту достигается образование енолята, который затем в ходе конденсации образует шестичленное переходное состояние с молекулой бензальдегида. В данном случае основным фактором, определяющим выгодность переходного состояния, является минимальное стерическое отталкивание групп. Объёмные заместители, оказывающие наибольшее влияние на устойчивость того или иного переходного состояния – это фенильные группы. Отталкивание между ними минимально, когда фенильные группы находятся в аксиальных положениях при соседних атомах углерода. Исходя из этого, можно изобразить структурную формулу с верными относительными конфигурациями хиральных центров (трео-форма). Далее этерифицируют метанолом, после чего полученный сложный эфир вводят в реакцию с гидразином, что приводит к образованию гидразида . При обработке его азотистой кислотой образуется азид, который затем при нагревании подвергается перегруппировке Курциуса с образованием изоцианата, который вследствие внутримолекулярной атаки гидроксильной группы быстро превращается в оксазолидинон .

. Перед расшифровкой синтеза рассмотрим молекулу конечного продукта и попробуем установить, какие участки этой молекул образовались из стартовых веществ. Отсутствие у углеродного скелета значительных ответвлений от основного цикла говорит в пользу того, что и присоединяли к стартовому соединению с разных концов: с карбонильного и с карбоксильного. Фрагмент стартовой молекулы определяется по наличию в нём неокисленной метиленовой группы. Так как присоединяют два эквивалента, логично было бы попробовать найти дважды повторяющийся мотив в углеродном скелете – и мы такой обнаруживаем «по часовой стрелке» от фрагмента стартовой молекулы. Остаточным образом определяется фрагмент, в котором содержится .

Приступим к расшифровке схем синтеза вспомогательных реагентов и . Каталитическое гидрирование фенильного кольца (S)-миндальной кислоты приводит к образованию соединения . Действие на него избытка этиллития приводит к депротонированию карбоксильной и гидроксильной групп и нуклеофильному присоединению этиллития к карбоксильному атому углерода с образованием (после гидролиза) кетона . На следующей стадии гидроксильную группу защищают трет-бутилдиметилсилильной группой с последующим действием на полученное вещество 9-борабицикло[3.3.1]нонаном в присутствии основания . Так как в задаче говорится об использовании бор-енолятов, а среди открытых реагентов на схеме их нет, можно понять, что таким бор-енолятом является вещество (а также его энантиомер . Енолизация происходит в условиях кинетического контроля (при с образованием менее замещённого енолята (на это указывает также тот факт, что хиральный центр в энантиомерах и сохраняется). Важно, что в этом еноляте связь имеет Z-конфигурацию (поскольку при этом более объёмные заместители у каждого из атомов углерода находятся в транс-положении друг относительно друга).

Энантиомерный енолят вводят в реакцию альдольной конденсации с пропионовым альдегидом, что приводит к образованию альдоля . Стереохимию присоединения можно определить из модели Циммермана-Тракслер. Из-за объёмного заместителя в еноляте наиболее выгодное переходное состояние в этом случае будет иметь иную конфигурацию, чем в п. – этильный заместитель будет располагаться не в аксиальном положении, а в экваториальном. При этом благодаря наличию в еноляте хирального центра с весьма объёмным заместителем TBDMS присоединение будет не только диастереоселективным, но и энантиоселективным: основной продукт реакции образуется из переходного состояния, в котором группа OTBDMS максимально удалена от других групп. Далее действием фтороводородной кислоты удаляют защитную TBDMS-группу, после чего продукт окисляют по Малапраду с образованием в качестве целевого вещества гидрокси-2-метилпентановой кислоты . Действуя на диазометаном, получают соответствующий метиловый эфир, после чего на гидроксильную группу ставят триэтилсилильную защиту. Полученное вещество затем восстанавливают до спирта с помощью -H, после чего окисляют реагентом Коллинза до альдегида . Восстановление сложных эфиров -H может давать как альдегиды, так и спирты; однако, если предположить образование альдегида, то непонятно, какую роль может выполнять реагент Коллинза.

Основная часть синтеза тоже начинается с альдольной конденсации альдегида с бор-енолятом. С точки зрения диастереоселективности эта реакция полностью аналогична получению вещества , с точки зрения энантиоселективности можно ожидать, что конфигурации вновь образованных хиральных центров будут противоположны таковым у , поскольку используется другой энантиомер боренолята . Далее в полученном продукте удаляют кремнийорганическую защиту, после чего расщепляют α-гидроксикетон по Малапраду, в результате чего должен образовываться моноэфир дикарбоновой кислоты. Однако данная в условии брутто-формула отличается от брутто-формулы этого моноэфира на одну молекулу метанола. Тогда логично предположить, что в условиях одной из этих двух реакций также происходит внутримолекулярная переэтерификация с образованием шестичленного лактона. Действуя на кислоту оксалилхлоридом, получают соответствующий ей хлорангидрид, который затем подвергают восстановлению по Розенмунду с образованием альдегида . Далее ещё раз повторяют процедуру альдольной конденсации с бор-енолятом и удаления циклогексилсодержащего заместителя. Увиденная ранее на примере первой реакции конденсации закономерность позволяет нам написать структурные формулы и с указанием оптических конфигураций всех хиральных центров.

При действии на этилхлорформиата в присутствии пиридина (основание, депротонирует карбоксильную группу, повышая её нуклеофильность) образуется соответствующий смешанный ангидрид. Далее из него получают тиоэфир, после чего в щелочной среде гидролитически раскрывают лактонный цикл и осуществляют постановку трет-бутилдифенилсилильной защиты на карбоксильную группу. Это довольно нестандартный способ применения силильной защиты (как правило, их используют для гидроксильных групп); однако догадаться о таком протекании реакции возможно, поскольку брутто-формула продукта содержит только один атом кремния, а гидроксильных групп в продукте гидролиза две, при этом они имеют примерно одинаковую стерическую доступность, так что тут вряд ли можно ожидать селективной постановки защиты на одну из OH-групп. Далее защищают обе свободные гидроксильные группы образованием кеталя (что дополнительно подтверждает постановку TBDPSзащиты на карбоксильную группу), после чего удаляют кремнийорганическую защитную группу при действии фторида тетрабутиламмония. Полученное соединение превращают в хлорангидрид с помощью оксалилхлорида, после чего действием диэтилкупрата(I) лития удлиняют углеродную цепь, в результате чего получают вещество .


Далее из готовят енолят лития в условиях кинетического контроля (объёмное основание , низкая температура), что приводит к селективному образованию менее замещённого енолята, который затем вводят в реакцию альдольной конденсации с . На реакции конденсации с литиевыми енолятами действие модели Циммермана-Тракслер в общем случае не распространяется (т.к.

атом лития имеет более длинную связь , чем аналогичная , шестичленное переходное состояние становится менее выгодным и реакция может протекать через открытое переходное состояние – стереохимию в таком случае нельзя предсказывать по модели для циклического переходного состояния). Однако знать этот факт не обязательно, поскольку можно заметить, что конфигурация образующихся на этой стадии стереоцентров как раз дана в структуре конечного продукта синтеза. Также стоит отметить, что в условии указано, что модель Циммермана-Тракслер следует использовать для реакций альдольной конденсации с использованием бор-енолятов, значит, полученную из структуры конечного продукта стереохимию двух обсуждаемых центров нельзя использовать в качестве образца для реакции с бор-енолятами. Затем действием тетрагидридобората натрия восстанавливают карбонильную группу. Эта стадия не является стереоселективной, однако это не оказывает влияние на результат синтеза, поскольку, как будет видно ниже, полученная в результате гидроксильная группа потом будет обратно превращена в кетогруппу. Полученный продукт подвергают ацилированию по обеим гидроксильным группам, после чего обрабатывают водным раствором кислоты. Так как не указано, насколько кислота разбавлена, можно предположить три варианта: удаление триэтилсилильной защиты, удаление кетальной защиты, либо и то, и другое одновременно (гидролиз сложноэфирных групп, в принципе, тоже возможен, однако тогда совершенно непонятно, зачем их нужно было вводить на предыдущей стадии). Можно заметить, что для превращения обсуждаемого промежуточного соединения в конечный продукт нужно удалить эти три защитные группы, замкнуть лактонный макроцикл, а также окислить гидроксильную группу в карбонильную. Из имеющегося набора стадий условия превращения больше всего похожи на такие, в которых может образоваться макролактон. Для этого соединение должно иметь свободную гидроксильную группу, откуда следует, что при действии водного раствора кислоты удаляют именно триэтилсилильную защиту. Полученное соединение вводят в реакцию с трифлатом меди(I), что приводит к образованию макролактона . Его обработка щёлочью приводит к сольволизу сложноэфирных групп, после чего на полученное соединение действуют хлорхроматом пиридиния, который окисляет вторичную гидроксильную группу в кетогруппу. Наконец, в ходе кислотного гидролиза разрушается кетальная защита и образуется 6-деоксиэритронолид .

. Реагент по сути отличается от лишь тем, что вместо циклогексильного заместителя в нём содержится фенильный. Основное различие между ними заключается в объёме групп: фенильный заместитель плоский и структурно жёсткий, он может занимать дополнительный объём в пространстве лишь благодаря валентным колебаниям отдельных связей и вращению вокруг связи . Структурная гибкость циклогексила, напротив, обеспечивает значительно больше колебательных и вращательных степеней свободы. Это и приводит к большей стереоспецифичности по сравнению с .

Литература:

. . Zimmerman, . . Traxler. . . Chem. ., , , .

. Masamune, . Choy, . . . Kerdesky, . Imperiali. . . Chem. ., , , .

. Masamune, . Hirama, . Mori, . . , . . Garvey. . . Chem. ., , , .