Одним из главных прорывов органической химии 1960-х годов стало использование в синтезе комплексов переходных металлов. Сегодня это направление исследований стало одним из приоритетных, и ни один номер научного журнала по органической химии не обходится без статей данной тематики. Использование переходных металлов в органическом синтезе позволило решить множество ранее нерешаемых задач и получить труднодоступные классическими методами соединения. Объединение двух фрагментов с разнообразной молекулярной сложностью с использованием комплексов переходных металлов получило название «кросс-сочетание» (дословно с англ. перекрестное объединение). Современным американским ученым Стивену Бухвальду и Джону Хартвигу удалось решить проблему введения азотных заместителей в ароматические кольца и синтезировать разнозамещенные диариламины. Ими независимо было найдено, что в качестве катализатора этой реакции может быть использован комплекс Pd(0) со стерически нагруженными бидентатными фосфинами BINAP или DPPF. Активный катализатор обычно образуется непосредственно в реакционной смеси из коммерчески доступного предшественника – комплекса Pd(0) с очень лабильным лигандом (например, дибензилиденацетоном, dba), который легко замещается на бидентатный фосфин.
В 2010 году американские ученые из университета Лойолы в Чикаго и государственного университета Янгстауна, воспользовавшись методом Бухвальда и Хартвига, синтезировали триазациклофан X, который может использоваться для селективного распознавания ионов некоторых металлов за счет наличия в структуре трех атомов азота. Для синтеза X реакция аминирования была использована 3 раза! Схема синтеза соединения X представлена ниже.
Установите структуры соединений A – L и X. Известно, что соединение X относится к точечной группе симметрии C3v (имеет поворотную ось симметрии 3-го порядка и три плоскости симметрии).
Первая стадия на схеме представляет собой реакцию нитрования бензола и последующее восстановление нитрогруппы до аминогруппы, что приводит к образованию анилина (А). Далее, вероятно, стадии A B и C D представляют собой постановку и снятие сульфогруппы, блокирующей параположение относительно аминогруппы (электрофильное сульфирование ароматических соединений обратимо), что позволяет (стадия B C) селективно ввести нитрогруппу в орто-положение. Превращение соединения D в орто-нитрохлорбензол представляет собой диазотирование ароматического амина с последующим замещением диазогруппы на хлор (реакция Зандмайера). Таким образом, А – анилин, В – сульфаниловая кислота, С – 4-амино-3-нитробензолсульфоновая кислота, D – орто-нитроанилин.
Перейдем к расшифровке второй части схемы. Орто-нитрохлорбензол восстанавливается водородом на палладиевом катализаторе до ортохлоранилина E. Следующая стадия представляет собой диазотирование с последующим превращением полученной соли диазония в орто-бромхлорбензол F по реакции Зандмайера. Далее, как следует из набора реагентов, происходит реакция аминирования по Бухвальду-Хартвигу, описанная в начале задачи. В ходе реакции может происходить замещение либо одного, либо обоих атомов галогена на ариламиновый фрагмент. Предположим замещение только одного атома. Тогда продукт G должен содержать 12 атомов углерода, откуда его молярная масса г/моль. Это соответствует замещению атома брома. Действительно, арилбромиды вступают в реакции кросс-сочетания быстрее, чем арилхлориды. Затем при обработке G щелочью происходит депротонирование вторичного атома азота с образованием высоконуклеофильного аниона R2N–. Под действием диметилсульфата происходит метилирование атома азота (по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2) с образованием продукта H. Следующая стадия является восстановлением нитрогруппы в аминогруппу, поскольку в реакции используется восстановитель KBH4, а условия превращения I J соответствуют аминированию по Бухвальду-Хартвигу, для которого необходимо наличие аминогруппы в соединении I.
Последующие стадии фактически повторяют те, что использовались ранее в цепочке превращений: метилирование вторичного амина метилиодидом, восстановление нитрогруппы до аминогруппы и, наконец, аминирование по Бухвальду-Хартвигу, приводящее к замыканию цикла с образованием бензаннелированной тетрациклической системы с тремя атомами азота в цикле. Заключительная стадия – метилирование атома азота, приводящее к соединению X с поворотной осью симметрии 3-го порядка и тремя плоскостями симметрии.
Литература: A. M. Panagopoulos, M. Zeller, D. P. Becker, J. Org. Chem., 2010, 75, 7887–7892.