ВсОШ 2025, 9–11 классы, №ОХ-3

Решение

. Первые две стадии синтеза довольно просты. Получение соединения – окислительное сочетание терминальных алкинов (реакция Глазера). Превращение в – восстановление алкинов до цис-алкенов на катализаторе Линдлара. Полученный тетраен – быстро реагирующий интермедиат. Исходя из наличия в тетраенового фрагмента и полициклической структуры приведённого в условии промежуточного продукта синтеза, логично предположить протекание перициклической реакции (то есть реакции, идущей по синхронному механизму через циклическое переходное состояние). Тетраеновая система имеет 8π-электронов, значит это 8π-электронная электроциклизация, приводящая к замыканию восьмичленного цикла. Так как реакция термически индуцированная, то в соответствии с правилами Вудворда-Хоффмана она идёт конротаторно, то есть вращение вокруг связей на концах π-системы идёт в одну и ту же сторону. В результате заместители в продукте находятся в транс-положении друг относительно друга. Впрочем, знание правил Вудворда-Хоффмана здесь не требуется, поскольку стереохимию можно определить путём сравнения с открытой в условии структурой. Далее полученный циклический триен снова претерпевает электроциклизацию, на этот раз 6π-электронную, с образованием бициклической структуры . Соответствующий структурный фрагмент можно разглядеть в открытом в условии промежуточном соединении. Вторая электроциклизация идёт дисротаторно, то есть структурные фрагменты на концах π-системы вращаются навстречу друг другу. Механизмы соответствующих превращений указаны на схеме ниже, стрелками, не относящимися к перемещению электронов, показано направление вращения связей при конротаторном и дисротаторном процессе, соответственно.

Последующую часть схемы более целесообразно разгадывать, двигаясь с конца. Превращение вещества в открытое на схеме соединение – это внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера, приводящая к замыканию «левого» шестичленного цикла. Соответственно, структуру можно установить, проведя обратную ретро-реакцию из открытого соединения. Превращение в – реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием двойной связи в E-конфигурации. Также E-конфигурацию этой связи можно установить, проанализировав расположение заместителей в замкнувшемся на следующей стадии цикле (реакция Дильса-Альдера идёт из диена в S-цис конформации с сохранением конфигурации). Таким образом, вещество – альдегид. Из условий предшествующих стадий видно, что альдегидная группа получается восстановлением нитрила с помощью DIBAL-H. В свою очередь, нитрил получают нуклеофильным замещением атома брома по механизму , а алкилбромид образуется из соответствующего спирта по реакции Аппеля. Наибольшую сложность представляет последовательность превращений , которая, несмотря на трёхстадийность, формально заключается только лишь в постановке трет-бутилдифенилсилильной (TBDPS) защиты на одну из OH-групп. Можно догадаться, что селективно установить защиту на нужную гидроксильную группу соединения напрямую не удалось, поэтому была использована трёхстадийная схема. Тогда на первой стадии происходит некая реакция с «левой» гидроксильной группой, после чего на «правую» группу устанавливают силильную защиту, а затем «модифицированную» «левую» группу возвращают в «исходное состояние». При действии иода происходит его электрофильная атака по связи соединения , после чего иодониевый ион нуклеофильно раскрывается гидроксильной группой с замыканием пятичленного цикла. Варианты с образованием циклов бóльших размеров не подходят из-за бóльших стерических напряжений, а также потому что в этом случае в молекуле будут циклы с более чем двумя общими атомами (мостиковая полициклическая система). Региоселективность реакции образования соединения объясняется тем, что одна гидроксильная группа в предшественнике находится со стороны цикла, а вторая с противоположной стороны, следовательно, вступать в такого рода циклизацию способна только близко расположенная к циклу гидроксильная группа. Следующая реакция превращения соединения – постановка силильной защиты. Наконец, при действии цинка происходит восстановительное разрушение тетрагидрофуранового цикла, образовавшегося на предыдущей стадии.

Завершающие стадии синтеза эндиандровых кислот и достаточно просты. При действии на открытое в условии соединение фторида тетрабутиламмония снимается силильная защита, после чего гидроксильную группу замещают на бром по реакции Аппеля. Далее бром нуклеофильно замещают на нитрильную группу. Для получения соединения (эндиандровой кислоты нитрильную группу гидролизуют в карбоксильную. Получение (эндиандровой кислоты из проводят в три стадии: цианогруппу восстанавливают до альдегида, затем проводят реакцию Виттига (так как илид акцепторно-замещённый, то образующаяся связь имеет E-конфигурацию), и, наконец, гидролизуют сложноэфирную группу до карбоксильной.

. Альдегид , структура которого была установлена в предыдущем пункте задачи, вводится в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с триметилфосфоноацетатом с образованием двойной связи в E-конфигурации. При нагревании продукта протекает реакция Дильса- Альдера с образованием соединения . Затем происходит снятие силильной защиты и реакция Аппеля, что даёт алкилбромид . Далее стандартная процедура нуклеофильного замещения по механизму и гидролиз сложноэфирной группы. Нитрильная группа при этом не гидролизуется (для этого нужны более жёсткие условия). Следующий этап – восстановление нитрильной группы в до карбонильной с получением альдегида и дальнейшее его введение в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием эндиандровой кислоты (соединение .

. На первой стадии «биомиметического» синтеза на исходное соединение действуют сильным основанием . Очевидно, при этом происходит отщепление самого кислого протона – в пропаргильном положении. Далее полученный карбанион нуклеофильно замещает иод в алкилгалогениде с образованием продукта . Его последующее взаимодействие с уксусной кислотой в смеси , по-видимому, представляет собой удаление одной из защитных силильных групп (а вторая группа снимается позднее, например, в случае получения соединения – при действии . Условия двух стадий в промежутке между снятием защитных групп явно указывают на то, что первой удаляется TBS-защита с атома кислорода. Полученный при этом спирт окисляется хлорхроматом пиридиния , реагент Кори) до альдегида , который далее вступает в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с триметилфосфоноацетатом. Наконец, при действии снимается триметилсилильная защита с образованием терминального алкина .

В ходе получения промежуточного продукта альдегид вступает в реакцию Хорнера-Уодсворта-Эммонса с образованием диеновой системы с конфигурацией двойных связей. Затем с помощью мета-хлорпербензойной кислоты (mCPBA) сульфид окисляется до сульфоксида . При его нагревании происходит элиминирование по синхронному механизму с образованием связи (более известна аналогичная реакция элиминирования с селеноксидами, которая протекает уже при комнатной температуре). Стоит отметить, что об образовании связи на этой стадии можно догадаться и иным путём, исходя из необходимости получения тетраенового фрагмента для замыкания полициклической системы на завершающем этапе синтеза. Обработка продукта элиминирования и приводит к удалению триметилсилильной группы, поскольку для дальнейшего окислительного сочетания и по Эглинтону в обоих соединениях необходимо иметь незащищённые терминальные тройные связи.

Продукт окислительного сочетания алкинов и обрабатывают mCPBA, а затем нагревают при . Это последовательность окисления сульфида в сульфоксид и элиминирования , аналогичная описанной выше.

Гидрирование диина на катализаторе Линдлара приводит к образованию реакционноспособного тетраена, который претерпевает последовательность из двух электроциклических реакций, аналогичных превращениям из первого синтетического подхода группы Николау. Вначале идёт 8π-электронная циклизация по конротаторному механизму, а затем – 6π-электронная циклизация по дисротаторному механизму с образованием двух диастереомерных продуктов и . В этом случае в циклооктатриеновом интермедиате экзоциклические заместители различны (в отличие от интермедиата , поэтому дисротаторный процесс приводит к образованию двух соединений, в зависимости от того, в какую сторону поворачиваются связи. При нагревании и до происходит реакция Дильса-Альдера, приводящая к метиловым эфирам эндиандровых кислот и , соответственно (соединения и ; аналогичные превращения уже встречались нам в первом синтетическом подходе. Стоит отметить, что хотя для соединения формально существует возможность циклизации в продукт с таким же полициклическим каркасом, как у эндиандровой кислоты , на практике такой процесс не происходит. Причина в том, что мостиковый каркас эндиандровой кислоты термически менее устойчив, чем каркас эндиандровой кислоты , состоящий только из конденсированных циклов. В случае же соединения получается мостиковый каркас , потому что экзоциклическая диеновая система направлена в противоположную сторону от диеновой системы в шестичленном цикле, и путь образования конденсированной полициклической системы невозможен.

Литература:

. . Nicolaou, . . Petasis, . . Zipkin, . Uenishi, . . Chem. ., , , .

. . Nicolaou, . . Petasis, . Uenishi, . . Zipkin, . . Chem. ., , , .

. . Nicolaou, . . Zipkin, . . Petasis, . . Chem. ., , , .

. . Nicolaou, . . Petasis, . . Zipkin, . . Chem. ., , , .