ВсОШ 2024, 11 класс, №11-4

Решение

. При действии на исходный моноэтиленкеталь 1,4-циклогександиона сильного основания образуется енолят-ион, который затем метилируется метилиодидом, давая продукт . Полученное вещество вступает в реакцию альдольной конденсации с формальдегидом с промежуточным образованием более термодинамически стабильного енолят-иона. Гидроксильная группа образовавшегося вещества далее защищается третбутилдиметилсилилтрифлатом в присутствии 2,6-лутидина. Соединение при действии даёт енолят, который далее алкилируется аллилбромидом с образованием продукта (в виде смеси диастереомеров). На следующей стадии вновь происходит енолизация (при действии ) с последующим алкилированием этилбромацетатом. В результате получается смесь диастереомеров и , структуры которых можно соотнести путём сравнения со стереохимией в открытом в условии промежуточном соединении.

Литиевая соль диметилметилфосфоната является нуклеофильным реагентом. В соединении присутствуют две функциональные группы, способные реагировать с нуклеофилами: карбонильная группа и сложноэфирная группа. В случае атаки нуклеофила по карбонильной группе сложно себе представить дальнейшее образование циклопентенонового фрагмента, присутствующего в открытом в условии промежуточном соединении. В то же время при атаке по сложноэфирной группе такой фрагмент образуется уже на стадии соединения , как будет показано ниже. Таким образом, вещество представляет собой продукт нуклеофильного присоединения литиевой соли диметилметилфосфоната по сложноэфирной группе с последующим отщеплением этилат-иона. Такое предположение дополнительно подтверждается данными спектроскопии ЯМР : приведённые химические сдвиги характерны для атомов углерода карбонильных групп. При действии на гидридом натрия протекает внутримолекулярная реакция Хорнера-Уодсворта-Эммонса. Далее образовавшееся трициклическое соединение обрабатывают соляной кислотой, что приводит к гидролизу обеих защитных групп, после чего гидроксильная группа соединения взаимодействует с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии смеси оснований и ) с образованием карбоната . На следующей стадии при действии на вещество гидридом натрия протекает внутримолекулярная конденсация Дикмана, продукт которой подвергается гидроксилированию метахлорпербензойной кислотой. Данная стадия довольно-таки неочевидна (в таких условиях можно было бы ожидать эпоксидирования двойной связи или реакции Байера-Виллигера с карбонильными группами), однако структура открытого в условии промежуточного соединения однозначно указывает именно на гидроксилирование. Наконец, кетогруппа соединения восстанавливается борогидридом натрия. Стереохимия гидроксилирования и восстановления однозначно устанавливается из известной структуры промежуточного продукта.


Вторая часть синтеза вновь начинается с енолизации кетона при действии (избыточное количество основания используется из-за наличия в предшественнике двух гидроксильных групп) с последующим метилированием метилиодидом. Стереохимия реакции определяется пространственными затруднениями, создаваемыми аллильным заместителем (кроме того, её можно установить и из стереохимии конечного продукта (±)-джиадифенина). Затем двойная связь аллильной группы полученного соединения подвергается мягкому озонолизу с образованием альдегида . Далее альдегидная группа окисляется реагентом Джонса в карбоксильную, которая в присутствии серной кислоты сразу вступает во внутримолекулярную реакцию этерификации с гидроксильной группой, находящейся с той же стороны относительно плоскости шестичленного цикла. На это указывает массовая доля углерода в соединении . Далее ненасыщенная карбонильная группа в условиях восстановления по Люше селективно превращается в гидроксильную группу без затрагивания связи . Стереохимия восстановления определяется стерически затруднениями, создаваемыми метильной группой у α-атома углерода. При действии избытка происходит депротонирование обеих гидроксильных групп вещества , а также α-положения к сложноэфирной группе. Следующая стадия (взаимодействие с оксазиридином Дэвиса) весьма неочевидна. Однако из структуры (±)-джиадифенина ясно, что, во-первых, атомы углерода оксазиридина Дэвиса не входят в состав продукта , а во-вторых, происходит окисление в положение к сложноэфирной группе. Более логичным с точки зрения возможного механизма реакции выглядит гидроксилирование с последующим окислением по Джонсу обеих гидроксильных групп вещества . В этих условиях также происходит переэтерификация лактона присутствующим в реакционной смеси метанолом с параллельным образованием циклического полукеталя, что завершает синтез (±)-джиадифенина. Стереохимию гидроксилирования оксазиридином Дэвиса предсказать довольно сложно, поэтому она не оценивается.

Литература: . . , . . Carcache, . Tian, Y.-M. , . . Danishefsky, . . Chem. ., , , .