ВсОШ 2026, 9–11 классы, №ОХ-4

Решение

. На первой стадии синтеза происходит катализируемое третичным амином DABCO присоединение бензилового спирта к активированной сложноэфирной группой тройной связи с образованием енолового эфира . Это превращение нельзя назвать очевидным, однако его можно разгадать исходя из положения бензилокси-группы в приведённом в условии промежуточном соединении. Сложный эфир затем восстанавливается до спирта при действии диизобутилалюминий гидрида. Восстановление с помощью DIBAL- до спиртов (а не до альдегидов) как раз характерно для α,β-ненасыщенных сложных эфиров. На образование спирта также указывает следующая стадия, на которой проводится постановка силильной защиты на спиртовую группу с образованием . Полученное соединение вступает в реакцию Дильса-Альдера с -карбометокси- -пироном с образованием бициклического лактона. Факт протекания на этой стадии реакции Дильса-Альдера, а также её регио- и стереоселективность следуют из структуры заданного в условии промежуточного соед инения. Дальнейшее снятие силильной защиты фторидом тетрабутиламмония приводит к спирту .

Далее происходит образование связи – путём соединения и посредством реакции Мицунобу. Структуру можно определить из данной в условии структуры продукта этой реакции (с учётом кето -енольной таутомерии фрагмента -индандиона). Несложно заметить, что предыдущая стадия является постановкой трет-бутилдиметилсилильной защиты. Таким образом, нетрудно определить строение . Стадия → является нетривиальной. Можно воспользоваться данными ЯМР для . Сигнал при м.д . соответствует ароматическим протонам. С учётом использования на стадии получения уксусного ангидрида, синглет при м.д. можно отнести к двум ацетильным группам. Отсутствие сигналов, характерных для протонов фенольных групп говорит о том, что именно эти группы были проацилированы при получении . Также в спектре ЯМР соединения можно заметить отсутствие сигнала метиленовой компоненты между двумя карбонильными группами, которая присутствует в . В таком случае, обращая внимание на условия реакции → , наиболее вероятно, что соединение — замещённый фталевый ангидрид. Он вступает в реакцию конденсации с ацетоуксусным эфиром в присутствии триэтиламина и уксусного ангидрида. Последующий кислотный гидролиз продукта конденсации сопровождается декарбоксилированием и деацетилированием, давая замещённый -индандион . А на первой стадии перед замыканием ангидрида и ацилированием происходит гидролиз нитрильных групп до карбоксильных. Таким образом, можно окончательно идентифицировать структуры и .

Сопоставляя структуры приведённого в условии промежуточного соединения и (+)-люцидумона, несложно заметить потерю фрагмента из бициклической системы промежуточного соединения и образование новой бициклической системы с участием связи = в пятичленном цикле. Просмотрев условия реакций, можно установить, что эти два процесса происходят на стадии нагревания промежуточного соединения при ° (кипячения в хлорбензоле). Сначала происходит ретро -реакция Дильса -Альдера с декарбоксилированием, а затем – замыкание нового цикла по реакции Дильса -Альдера с образованием соединения . При обработке вещества алюмогидридом лития происходит восстановление сложноэфирной и карбонильной групп до спиртовых. Полученный диол окисляется при помощи периодинана Десса -Мартина до дикарбонильного соединения , которое превращается в дикетон через образование вторичного спирта в результате обработки реактивом Гриньяра с последующим окислением всё тем же периодинаном Десса -Мартина. Две финальные стадии представляют собой гидрирование связи = с одновременным снятием бензильной защиты, а затем удаление силильных защит в соединении при помощи фторида тетрабутиламмония с образованием целевого продукта (+)-люцидумона.

. Первая стадия синтеза весьма нетривиальна, поэтому обратимся к данным спектроскопии ЯМР . Для начала можно заметить, что общее количество протонов в продукте равно , в то время как в реагентах суммарно содержится протона. Отсюда можно предположить, что произошло формальное замещение одной из фенильных групп при атоме кремния на спиртовой остаток. Это можно подтвердить и более детальным анализом данных ЯМР. В алифатической области спектра мы видим сигналы при , – и – м.д. (суммарно , которые соответствуют трём метиленовым группам в спиртовом остатке, находящимся в α-положениях к = связям. Сигнал при м.д. соответствует группе спиртового остатка, сигналы при и м.д. (исходя из совпадения константы спин -спинового взаимодействия для них) – оксазолидиноновому фрагменту. Сигналы при – и м.д. (суммарно относятся к протонам при связях = в спиртовом остатке. Исходя из большого значения константы спин -спинового взаимодействия, сигнал при м.д. соответствует одному из протонов при связи =, сопряжённой с амидной группой (а конкретно, протону в β-положении относительно неё). Оставшиеся сигналы общей интенсивностью включают в себя второй протон при этой = связи и протонов фенильных групп. На следующей стадии соединение вступает во внутримолекулярную стереоселективную реакцию Дильса -Альдера с образованием . О протекании именно такого превращения можно догадаться исходя из реакционных условий, очень похожих на таковые для первой стадии превращения → , а также сопоставив структуры и открытого в условии промежуточного соединения (что также помогает подтвердить ожидаемую из стерических соображений региоселективность реакции). В результате дальнейшего гидролиза амида с использованием гидроксида лития и пероксида водорода образуется карбоновая кислота . Затем при действии ·THF на соединение происходит восстановление карбоксильной группы до спиртовой, а также присоединение борана по связи =; после обработки перборатом натрия (вариант реакции Брауна) образуется диол . На протекание обоих этих превращений (а не какого -то одного из них) указывают условия следующей стадии: постановка TBS-защиты на более стерически доступную первичную гидроксильную группу и затем окисление вторичной гидроксильной группы в карбонильную с помощью периодинана Десса -Мартина. Региоселективность гидроборирования определяется исходя из структуры приведённого в условии промежуточного соединения. Для интересующихся: по результатам экспериментальных данных региоселективность гидроборирования здесь контролируется именно карбоксильной группой. Так, если вначале восстановить с помощью до спирта, а затем провести гидроборирование, то получается смесь региоизомерных диолов в соотношении : .

Обработка сильным основанием KHMDS с последующим добавлением приводит к образованию винилтрифлата , из которого в результате реакции кросс-сочетания по Сузуки получается соединение . При действии на происходит внутримолекулярная циклизация Принса; образующийся промежуточный карбокатион далее циклизуется в простой эфир, что сопровождается снятием трет-бутилдиметилсилильной защиты. На следующей стадии гидроксильная группа в окисляется периодинаном Десса- Мартина с образованием приведённого в условии продукта.

Последние стадии синтеза достаточно неочевидны, однако их расшифровке сильно помогает знание структур промежуточного продукта и конечного соединения. Судя по использованию на первой стадии , можно предположить удаление кремнийсодержащей группы. А именно, и приводят к окислительному разрыву связи – с образованием диола (реакция Флеминга- Тамао). На следующей стадии на действуют вначале соединением вида , а затем перекисью водорода. Известно, что селениды при окислении или пероксокарбоновыми кислотами дают нестабильные селеноксиды, которые легко распадаются с отщеплением RSeOH и образованием = связи. Отсюда можно предположить, что при действии с добавлением пиридина и трибутилфосфина первичная гидроксильная группа формально замещается на фрагмент . Вероятный механизм этого превращения в основных чертах напоминает реакцию Мицунобу: сначала трибут илфосфин нуклеофильно замещает цианид при атоме селена, затем алкоголят-ион замещает группу при атоме фосфора, и, наконец, арилселенид замещает трибутилфосфиноксид при атоме углерода. Последующее окисление , как уже было сказано выше, даёт селеноксид, распадающийся с образованием связи =. Последовательность этих двух превращений называется элиминированием по Грико. На оставшихся двух стадиях необходимо превратить винильную группу в метилкетон и расщепить метиловые эфиры гидрохинонового фрагмента. Первое превращение обычно осуществляют по реакции Вакера -Цудзи (окисление кислородом в присутствии и . Логично предположить, что аналогичное превращение проводится на стадии → , так как здесь находится в контакте с воздухом в присутствии комплекса железа, который может служить катализатором окисления (а , видимо, выступает донором водорода для терминального атома углерода). Любопытно, что такой вариант проведения окисления по Вакеру был открыт совсем недавно – в году . Puls, . Linke, . Kataeva, .-. Knölker, Angew. Chem., Int. Ed., , , –). Наконец, на последней стадии целевой (‒)-люцидумон получается посредством катализируемого кислотой Льюиса двойного -деметилирования.

. Данные ИК -спектроскопии указывают на наличие в ′ связи –. Отсюда логично предположить, что механизм его образования также начинается с протонирования альдегидной группы и электрофильной атаки получившегося катиона по связи =. Образовавшийся в результате циклизации катион далее может отщепить протон, что даст связь = между теми же самыми атомами, что и в соединении .

Литература:

) .-. Yan, .-. Zhang, . Liu, . Wang, .-. Wu, .-. , .- Cheng, Org. Lett., , , –.

) . Huang, . Kouklovsky , . de la Torre, . . Chem. Soc. , , , –

.

) .-. Liao, . Wang, . Wang, . , Nat. Commun., , , .