ВсОШ 2024, 9–11 классы, №ХиЖ-2

Решение

. Обработка исходной карбоновой кислоты оксалилхлоридом приводит к образованию хлорангидрида, который далее амидируется вторичным амином с образованием амида . Обработка сильным ненуклеофильным основанием () приводит к образованию енолята, который подвергается внутримолекулярной циклизации Дикмана с образованием лактама (циклического амида) в виде смеси двух диастереомеров. Использующийся на следующей стадии также является ненуклеофильным основанием и превращает в енолят, который далее нуклеофильно присоединяется к карбонильной группе формальдегида с образованием продукта гидроксиметилирования с преобладанием одного стереоизомера. В ходе этого превращения вначале происходит потеря стереоинформации на атоме углерода, связанным со сложноэфирной группой, поскольку енолят-ион представляет собой плоский структурный фрагмент. Однако последующая нуклеофильная атака на карбонильный атом углерода формальдегида происходит преимущественно со стороны метильной группы, так как она имеет меньший размер, чем тиометоксигруппа. Стоит отметить, что конфигурацию хиральных центров в продукте можно установить и без такого детального анализа, используя известную структуру (–)-омуралида. При действии на происходит стереоселективное восстановление карбонильной группы с образованием продукта ; атака восстановителя преимущественно идёт с более стерически доступной стороны, где располагаются заместители и у соседних атомов углерода. Стереохимию также можно установить из сравнения со структурой (–)-омуралида.

Полученный диол имеет две гидроксигруппы, которые обладают разной реакционной способностью. Более стерически доступная первичная OH-группа в гидроксиметильном фрагменте будет реагировать с пивалоилхлоридом в первую очередь. Далее происходит постановка трет-бутилдиметилсилильной защиты на вторичную гидроксильную группу. При действии на полученный продукт метилатом натрия в метаноле происходит удаление пивалатной группы по механизму переэтерификации. Действие на никеля Ренея приводит к гидрогенолизу обеих связей . При этом меняется формальная конфигурация соседнего асимметрического атома углерода, поскольку изменяется порядок старшинства заместителей (хотя его фактическая конфигурация и не изменяется). В то же время у самого атома углерода, при котором происходит реакция десульфуризации, всё наоборот – фактическая конфигурация изменяется, а формальная конфигурация – нет (так как самая старшая группа заменяется на атом . Стереохимию продукта также можно определить и из сравнения с известной структурой (–)-омуралида (либо наоборот, использовать её для определения стереохимии предшествующих соединений . (периодинан Десса-Мартина) – мягкий окислитель, превращающий спиртовую группу в карбонильную. Следующая стадия – присоединение реагента Гриньяра по карбонильной группе. В присутствии в реакционной смеси триметилсилилхлорида промежуточный алкоголят даёт соответствующий силиловый эфир, который, однако, затем легко расщепляется при обработке водным раствором хлорида аммония (имеющим слабокислую среду). На это указывает наличие в ИК-спектре полосы при , соответствующей валентным колебаниям связи . Также данные спектра ЯМР указывают на наличие группы (все перечисленные сигналы принадлежат её протонам; при этом метильные группы при атоме кремния диастереотопны и дают два сигнала с разными химическими сдвигами) и отсутствие группы в составе . Далее проводится гидрирование двойной связи, а последующая обработка водным раствором трифторуксусной кислоты приводит к удалению TBS-защиты. Наконец, проводится щелочной гидролиз сложноэфирной группы с последующим образованием β-лактона при действии (его роль заключается в активации карбоксильной группы). Заключительная стадия – удаление пара-метоксибензильной группы с атома азота с помощью нитрата аммония-церия (PMB-защита обычно снимается при действии окислителей). На то, что удаление PMB-защиты происходит на последней стадии, также указывают данные спектроскопии ЯМР вещества (наличие двух сигналов от ароматических протонов).

. Использование стандартной процедуры присоединения реактива Гриньяра по карбонильной группе приводит к ретро-альдольной реакции. В данном случае процесс расщепления тетраэдрического интермедиата протекает легко, так как образуется енолят – стабилизированный сложноэфирной группой карбанион.

. В результате атаки гидроксила из фрагмента треонина образуется сложный эфир (аналогично схеме в условии). Далее, образование пятичленного цикла возможно только в одном случае – в результате атаки новой гидрокси-группы на атом углерода, связанный с атомом хлора. Это представляет собой реакцию нуклеофильного замещения. Первоначально, образуется оксониевый ион – протонированный фрагмент циклического простого эфира. Вода выступает в качестве переносчика протонов и превращает ион в нейтральный фрагмент.

. Перейдем к расшифровке схемы биосинтеза маризомиба. Первоначально, следует обратить внимание на информацию, что внутриклеточный морских бактерий находится в слабощелочной области. Это означает, что все молекулы, содержащие кислотные функции будут существовать в виде анионов, и в качестве верного ответа будут засчитываться только депротонированные структуры. При образовании вещества происходит замещение метионина на хлор под действием хлориназы. На второй стадии происходит фосфоролитическое расщепление с образованием аденина и 5-хлор-5-дезокси-D-рибо-1-фосфата (вещество , катализируемое ферментом SalT. Далее под действием фосфатазы происходит гидролиз эфира фосфорной кислоты (при этом образуется вещество и окисление оксидоредуктазой гидроксила в положении с образованием лактона , который в водной среде спонтанно раскрывается, давая 5-хлорорибонат . Следующее превращение, дегидратация, дает 5-хлоро-4-гидрокси-2-оксопентаноат (его структура известна) и катализируется дегидратазой дигидроксикислот (DHAD), одним из ключевых ферментов биосинтеза алифатических аминокислот с разветвленной боковой цепью, имеющим железо-серный кластер в активном центре. Затем происходит окислительное декарбоксилирование с одновременным присоединением кофермента А под действием ферредоксин-зависимой оксидоредуктазы -оксокислот с образованием 4-хлор-3-гидроксибутирил-КoA (вещество . Дегидратация катализируется β-гидроксиацил-дегидратазой с образованием 4-хлорокротонил-КoA . Карбоксилирование с образованием хлороэтилмалонил-КoA (его структура также известна) происходит под действием кротонил-КoA карбоксилазы/редуктазы. И наконец, на конечной стадии происходит конденсация хлороэтилмалонил-КoA, циклогексенильного производного аланина , ацетата и гидроксилирование аминокислотного фрагмента и отщепление кофермента А.

Литература:

Corey . ., ., Nagamitsu . efficient concise enantioselective total synthesis lactacystin //Angewandte Chemie International Edition. – . – Т. . – №. . – С. .

Kale . ., McGlinchey . ., Moore . . Characterization ribose chloroethylmalonyl coenzyme biosynthesis: substrate reaction profiling //Journal biological chemistry. – . – Т. . – №. . – С. -

.

Eustáquio . . . Biosynthesis salinosporamide polyketide synthase substrate chloroethylmalonyl-coenzyme from S-adenosyl-L-methionine //Proceedings National Academy Sciences. – . – Т. . – №. . – С. .

Gulder . . ., Moore . . Salinosporamide natural products: Potent proteasome inhibitors promising cancer chemotherapeutics //Angewandte Chemie International Edition. – . – Т. . – №. . – С. .